DOENÇA DE HUNTINGTON


Descrição

A Doença de Huntington (DH) é uma doença hereditária, degenerativa, progressiva, crônica e genética  que envolve os gânglios da base do Sistema Nervoso Central (SNC), caracterizada por alterações mentais e motoras progressivas, que evolui para a demência, tendo como uma das características principais as alterações motoras, incluindo movimentos coreiformes involuntários (parece que o paciente está dançando), distúrbios psiquiátricos. É uma doença  severamente incapacitante, em que o paciente tem uma tendência muito grande ao suicídio, e  com  uma evolução final para a demência e morte. 

Atualmente os pesquisadores podem identificar indivíduos pré-sintomáticos que desenvolverão a doença, mas esse teste recombinante de DNA, ainda é questionável na bioética, pois se o indivíduo souber  que tem o gene específico da DH, não poderá fazer nada a respeito, pois não existe nenhum tratamento preventivo para evitar a doença ou reverter os seus efeitos.  O aconselhamento genético é importante principalmente nos familiares  do paciente que estejam em idade de procriação, ou que pretendem se casar, e também o teste deve ser solicitado em pessoas que não têm na família casos da doença, mas que queiram fazer os testes pré-nupciais. 

Sinonímia

É uma doença conhecida também pelos seguintes nomes:

Histórico

Um dos  primeiros relatos dessa doença foi publicado em 13 de abril de 1872, pelo neurologista americano George Huntington.  Ele descreveu a forma familiar da doença, chamando-a de "Hereditary Chorea", com tanta precisão e minúcia, que seu nome ficou associado à doença.   O sintoma que lhe dava o nome originalmente (do grego choreia, "dança") refere-se aos movimentos "dançantes" exagerados dos membros como uma das suas características mais frequentes e marcantes. Apesar das limitadas tentativas de uma classificação nosológica, havia ainda um amplo grau de confusão no século dezenove, a respeito  da causa e nomenclatura de distúrbios com movimentos anormais. Isso mudou com a introdução do conceito de que algumas formas de coréia, poderiam ser hereditárias.  Os diversos sintomas, que vão além da "dança" substituíram a denominação "Coréia Huntington" por "Doença de Huntington". O defeito genético foi descoberto  no início dos anos 90. 

Incidência

Fisiopatologia

A patologia dessa doença basicamente é devido a morte celular prematura dos gânglios basais, que se encontram em uma região cerebral profunda, envolvida no controle do movimento, afetando a capacidade cognitiva, os movimentos e o equilíbrio emocional.   O núcleo caudado e o putâmen são as regiões mais afetadas. Há atrofia progressiva intensa e gliose dessas estruturas. A atrofia e a gliose das regiões palidais (globo pálido lateral e medial, parte reticulada da substância negra) são também visíveis, mas não há perda neuronal  óbvia. As alterações no córtex cerebral, tálamo e núcleo subtalâmico também podem ser observadas, embora menos intensamente.  A perda de massa cortical e substância branca parece ser responsável pela atrofia cerebral, observada em alguns pacientes de DH.

Sabe-se muito pouco sobre os mecanismos fisiopatológicos subjacentes às alterações psiquiátricas e cognitivas encontradas na DH. Os danos às conexões frontais-estriatais (especialmente com porções anteriores do núcleo caudado) podem sustentar as alterações na cognição.

Genética

O gene responsável pela doença foi localizado na zona terminal do braço curto do cromossomo 4. A compreensão da genética mendeliana mostrou que a Doença de Huntington, é uma doença hereditária autossômica dominante. A penetração da DH, definida como o percentual de indivíduos que possuem o gene e que realmente irão desenvolver a doença, é de 100%, supondo que o indivíduo não morra precocemente de outras causas.

Quando a mãe passa o gene à criança há uma pequena instabilidade no número de repetições, que tanto aumenta como diminui apenas três ou quatro repetições. Quando é o pai que passa o gene, no entanto pode haver um aumento acentuado no número de repetições. É esse aumento substancial, ocorrendo em algumas transmissões paternas, é que explica porque na maioria dos casos juvenis, o gene foi herdado pelo pai.  Esse aumento no número das repetições CAG (citosina-adenina-guanina) na transmissão paterna, é responsável pelo aparecimento de "mutações espontâneas" da Doença de Huntington. A taxa de mutação na DH é extremamente baixa: cerca de 1x10-6    por geração.

A patogênese da Doença de Huntington será compreendida inteiramente apenas quando a anomalia produzida pelo gene for explicada.

Idade de início da doença

O início da Doença de Huntington é insidioso, por isso a dificuldade em estabelecer uma idade exata. A média em geral  está entre 35 e 42 anos, embora possa aparecer em qualquer idade, atingindo crianças e idosos. Na DH juvenil  a idade média de início da doença é antes dos 20 anos de idade, e na DH de início tardio, a média  é após os  50 anos de idade. A doença pode se desenvolver de formas  muito diferentes, mesmo entre parentes próximos.

Duração da doença

Em média dura entre 14 a 17 anos.

Doença de Huntington e o aconselhamento genético

Desde que a mutação  genética   causadora da doença  foi descoberta em 1993, a situação se modificou dramaticamente para os grupos de risco: após a maioridade, qualquer um pode realizar o teste genético, e saber anos ou décadas antes do surgimento dos primeiros sintomas, se vai padecer da doença de Huntington no futuro. Pois esse teste genético fornece um resultado 100% preciso: todo portador da mutação será, cedo ou tarde, vítima da doença.

O teste de DNA é tão conclusivo porque a doença é causada por um único fator genético: o gene da extremidade cromossomo número 4, é um pouco mais longo em pacientes  com Doença de Huntington que em pessoas saudáveis. Tipicamente, nesse gene os componentes do DNA, citosina, adenina e guanina se sucedem repetidamente. Esse bloco CAG representa o aminoácido glutamina. Quanto mais vezes a combinação CAG aparece no DNA, maior a quantidade de glutamina no produto genético: a proteína é também, chamada huntingtina. Em  um gene saudável, o bloco CAG se repete de 10 a 30 vezes. Se, no entanto, ele aparece mais de 37 vezes, então as características da proteína huntingtina se modificam de forma decisiva: quanto maior o número de repetições do CAG no DNA, mais longa a cadeia de glutamina na proteína, mais cedo a Doença de Huntington se manifestará, e mais penoso será o seu desenvolvimento.

Como é essencialmente hereditária, a mutação transmitida por apenas um dos pais já causa a doença, os riscos para parentes consangüíneos podem ser calculados com exatidão: 50% para os filhos, 25% para a geração seguinte. O teste de DNA, só deve ser feito apenas depois de muita reflexão, pois uma vez que se conhece da predisposição genética de ter uma doença progressiva, degenerativa  e incurável, em que  o fim pode ser a demência e a morte prematura, tal aconselhamento pode modificar profundamente, a vida dessas pessoas.

Manifestações clínicas

A característica mais distinta da DH é a presença de movimentos coréicos involuntários, presentes em 90% dos indivíduos afetados. As manifestações neurológicas quase sempre evidenciam as primeiras manifestações clínicas da doença, sendo que as alterações comportamentais precedem o distúrbio do movimento por uma década ou mais. Inicialmente os movimentos coréicos são pouco evidentes,  evoluindo progressivamente até chegar  a um aspecto coreoatetótico. Os distúrbios de função neurológica progridem, afetando o julgamento e a memória,  que ficam alterados até chegar à demência.  A queixa mais comum que faz com que a pessoa procure o médico, é a descoordenação e movimentos súbitos ocasionais involuntários, em diferentes segmentos do corpo.

fase inicial na criança:

fase inicial:

O início da doença de Huntington freqüentemente é prenunciado por alterações insidiosas do comportamento e personalidade, incluindo depressão, irritabilidade e ansiedade. Alguns indivíduos apresentam anormalidades dos movimentos que se assemelham a uma maior inquietação motora e que, posteriormente, progridem para uma coreoatetose generalizada característica.

movimentos coréicos:

Movimentos coréicos  é uma "descoordenação" dos movimentos. São súbitos e ocorrem em diferentes segmentos do corpo. São chamados de movimentos coréicos porque parecem que a pessoa está dançando sem sintonia. Os movimentos coréicos são involuntários, isto é, não dependem da vontade do paciente. A coréia  pode ser mínima no princípio, afetando apenas a face ou as porções distais dos membros, mas torna-se generalizada e interfere em todos os movimentos voluntários do paciente. Os movimentos coréicos da Doença de Huntington  são menos abruptos e rápidos do que os da Coréia de Sydenham. Com a progressão da doença, a natureza desses movimentos torna-se gradualmente mais atetótica,  assumindo um caráter distônico. Outros movimentos involuntários como tremor de intenção e mioclono raramente estão presentes. São particularmente incomuns entre os adultos.

período agudo:

fase terminal:

Em estágio avançado, as seqüências de movimentos se tornam mais lentas e o tônus muscular elevado provoca a paralisia dos membros numa contração dolorosa.

Nesse estágio a capacidade cognitiva dos pacientes se reduz, sua memória já não funciona bem e eles têm cada vez mais dificuldade de concentração. A doença se transforma por fim em grave demência com total desamparo.

Os sintomas de natureza emocionais ou as alterações de personalidade precedem ou coincidem com o início dos movimentos coréicos em metade de todos os pacientes. As alterações comportamentais podem preceder os movimentos coréicos por uma década ou mais.

As tentativas de suicídio tem uma incidência alta nos pacientes de DH.  As taxas de suicídios na DH é de 4 a 6 vezes maior do que na população geral, e o índice eleva-se para 8 a 20 vezes em pacientes acima dos 50 anos.

Formas clínicas

Essas variantes clínicas na Doença de Huntington,  foram classificadas apenas de acordo com o tipo predominante da sintomatologia clínica. Essas variantes contrastam com a forma clássica da doença. 

Variante de Westphal:  Nesse tipo de variante da DH,  se encontram os pacientes em que a manifestação clínica predominante é a rigidez. A doença se apresenta  como uma síndrome hipocinética-rígida, com o paciente exibindo inicialmente um distúrbio coréico típico, que evolui para a distonia e, eventualmente, torna-se acinético rígido (a forma secundária da Westphal). Entre os adultos, a incidência ocorre em menos de 5% dos casos (Westphal tipo adulto). Entre os pacientes que desenvolvem a DH juvenil, esta é a forma mais comum de apresentação da DH, e mais da metade dos pacientes a desenvolvem primária ou secundariamente.

Doença de Huntington Juvenil: o termo DH juvenil é utilizado para designar pacientes em que as manifestações clínicas se iniciaram antes da idade de 20 anos.   Este grupo  adicionalmente, pode ser subdividido entre  início durante a infância (antes da idade de 10 anos) e início na adolescência. Estima-se que 5% a 10% dos casos de DH, aparecem antes dos 20 anos, e 3% ocorrem antes dos 15 anos. Os distúrbios motores iniciam-se com alterações de marcha e quedas freqüentes. O sintoma motor predominante é a rigidez, ocorrendo também tremor e bradicinesia. Há porém casos em que a coréia é a manifestação motora predominante. As convulsões ocorrem em 30% a 50% dos casos, essas crises se evidenciam os espasmos tônico-clônicos generalizados, surgem tardiamente na evolução da doença e são difíceis de controlar. A epilepsia de grande mal é comum. 

A DH juvenil especialmente a do tipo rígida, infelizmente tende a evoluir mais rapidamente do que a DH adulta. Os estudos  atuais afirmam que a hereditariedade nos casos de DH juvenil de forma rígida herdaram o gene defeituoso do pai afetado.  As variações entre os adultos e as crianças com DH, provavelmente derivam das diferenças no padrão de reação do processo degenerativo entre o cérebro em desenvolvimento e o cérebro adulto. A deterioração intelectual com a queda previsível no desempenho e rendimento escolar, é também uma manifestação inicial da doença. A criança sente dificuldade no aprendizado escolar,  no relacionamento com os colegas, não consegue acompanhar seus amigos nas brincadeiras, como também os professores notam que existe algo de errado na atitude da criança. Nessa fase inicial  da doença, em que os primeiros sinais se evidenciam, os pais devem ficar atentos e levar a criança para uma consulta médica. A DH juvenil, especialmente a do tipo rígida, tende a evoluir mais rapidamente do que a DH adulta, tanto do tipo coréico como rígido.

Estado subcoreático:  é uma forma da doença em que o início das manifestações clínicas ocorrem geralmente a partir dos 50 anos de idade ou em idade ainda mais avançada entre os 70 e 80 anos de idade. Devido a idade avançada do paciente as manifestações clínicas se evidenciam com mais lentidão, quase sempre se iniciando com movimentos coréicos e um declínio intelectual. Mas não se engane, essas manifestações clínicas causam mais problemas e distúrbios ao cérebro devido ao envelhecimento desse órgão, nesse caso a evolução clínica em pacientes idosos pode ser tão grave quanto nos pacientes mais jovens.

Diagnóstico

Diagnóstico diferencial 

O diagnóstico diferencial deve ser feito para que a Doença de Huntington não seja confundida com outras patologias com quadro clínico semelhante. Através dos exames clínico, físico, neurológico, laboratoriais e estudos radiológicos o médico pode excluir essas doenças, até chegar ao diagnóstico correto. As doenças  que podem ser confundidas com a Doença de Huntington são as seguintes:

Evolução

Caso a doença siga todo o seu curso, o paciente pode chegar ao óbito, devido a insuficiência cardíaca, infecções, pneumonia, broncopneumonia de aspiração ou asfixia.

Tratamento

Não existe nenhum tratamento específico  medicamentoso que possa reverter o quadro, que quando se inicia, segue o seu curso sem interferências medicamentosas.

Algumas drogas  que bloqueiam os receptores da dopamina melhoram a coréia em muitos pacientes.  Drogas antiparkinsoniana podem ser utilizadas em alguns estágios dessa doença. Pode-se chegar a um estágio em que o paciente necessitará de cadeira de rodas, e ao estágio final da doença o paciente fica confinado ao leito, pois os movimentos  involuntários da coréia podem  interferir em todas as atividades do paciente. 

O tratamento é sintomático conforme os sintomas apresentados e suas intercorrências. O tratamento cirúrgico não é indicado para pacientes de DH.

No período agudo os médicos procuram combater os distúrbios psíquicos de seus pacientes com antidepressivos, sedativos ou neurolépticos antipsicóticos. Mas, contra a perda da capacidade intelectual ainda não existe nenhum remédio eficaz.  É nessa fase, que ocorrem a grande maioria dos suicídios ou tentativas de suicídio, em portadores da Doença de Huntington.

Prognóstico: A Doença de Huntington juvenil especialmente a do tipo rígida, infelizmente tende a evoluir o quadro neurológico mais rapidamente do que a Doença de Huntington adulta.

Caso a doença siga todo o seu curso, o paciente pode chegar ao óbito, devido a insuficiência cardíaca, infecções, pneumonia, broncopneumonia de aspiração ou asfixia.

Pesquisas de tratamento

Vários grupos de estudo em vários países, tentam descobrir novas alternativas de tratamento. Alguns pesquisadores procuram substâncias que desacelerem ou mesmo interrompam a decadência dos neurônios. Um exemplo de tais substâncias neuroprotetoras são os chamados antagonistas de glutamato, os quais influenciam a liberação do glutamato. O Riluzol, por exemplo, já se mostrou eficaz no tratamento de uma outra doença grave e de desenvolvimento acelerado do sistema nervoso, a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). A substância está sendo testada em pacientes com Doença de Huntington, em estudos clínicos que abrange toda a Europa.

A minociclina, um antibiótico que era usado originalmente contra acne, também traz esperança. Essa substância inibe as caspases, enzimas que causam a morte das células nervosas. Testes em ratos  interromperam o avanço dos sintomas.

Outros estudos  em animais através da substância trehalose que consegue impedir a aglutinação da proteína huntingtina e outras substâncias como a coenzima Q e a creatina  conseguiram interferir na transferênia defeituosa de energias das células, estão em fase de estudos. Estão também sendo testados medicamentos contra tumores, como  o fenilbutirato, que deve reabilitar a síntese de proteína, prejudicada pela huntingtina anormal.

Os cientistas clínicos  europeus se preparam para realizar grandes estudos clínicos e já participam do Euro Huntington's Disease Network (Rede Européia da Doença de Huntingtn) a fim de trocar informações e coordenar melhor grandes estudos. Várias  pessoas do grupo de risco e afetadas pela doença estão dispostas a participar desses estudos clínicos. O site para acessar esse projeto é  www.euro-hd.net

Terapia da células-tronco

Pesquisadores depositam também esperanças nas terapia através das células-tronco para tratar a Doença de Huntington. Pesquisadores  franceses e americanos fizeram testes através da implantação em pacientes voluntários com Doença de Huntington, células-tronco neurônicas de fetos abortados, na esperança de que essas substituíssem as células cerebrais destruídas. Alguns pacientes  responderam  bem ao tratamento, porém outros  sofreram  hemorragia cerebral e seus sintomas chegaram mesmo a piorar. Todos os pacientes tiveram  de utilizar medicamentos para impedir a rejeição das novas células. E os efeitos de longo prazo do tratamento ainda não são conhecidos.

Manobra de Heimlich

O  paciente com a DH tem uma grande facilidade de aspiração de alimentos, devido  a dificuldade de deglutição  Em certas ocasiões é necessário realizar a Manobra de Heimlich  que é um procedimento feito para deslocar um bolo de alimento (ou outro corpo estranho) situado na base da garganta de tal maneira que obstrui as vias aéreas. Os sinais de que o paciente está com alguma obstrução das vias aéreas superiores variam segundo a causa e rapidez do aparecimento:

Essa manobra pode ser ensinada aos familiares, principalmente a pessoa que mais tem contato diário com o paciente. Se a família contratou um profissional de saúde para cuidar do doente ele deve não só saber da técnica como deve ensiná-la aos familiares mais próximos do paciente.   Essa manobra consiste nos seguintes passos:

                                                                   

Se o paciente estiver em pé:

  1. Fique atrás do paciente e passe os seus braços ao redor de sua cintura; os braços de quem presta socorro devem ficar imediatamente acima da linha da cintura; deixa-se a cabeça, os braços e o tronco do paciente caírem para frente.

  2. Feche uma das mãos e segure-a com a outra; coloque o lado do polegar da mão fechada contra o abdome do paciente, acima da cicatriz umbilical e abaixo da caixa torácica;

  3. Com um golpe rápido para cima pressione sua mão fechada contra o abdome do paciente; essa ação provoca uma elevação súbita da pressão intratorácica que ejetará o bolo ou o objeto estranho que esteja obstruindo as vias aéreas.

  4. Repita se for necessário. faça com que uma segunda pessoa fique atenta para remover o corpo estranho da boca, se necessário.

Se o paciente estiver sentado:

Se o paciente estiver em decúbito dorsal (barriga para cima):

  1. Sente ao lado do paciente (de frente para ele).

  2. Coloque as mãos sobre o abdome do paciente, acima da cicatriz umbilical e abaixo da caixa torácica.

  3. Com um rápido golpe pressione o abdome do paciente.

Seqüelas

Cuidados gerais


Dúvidas de termos técnicos  e expressões, consulte o glossário específico de Doenças Neurológicas.